Comparação um para um de célula

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 6394 (2023) Citar este artigo

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Com mais de 20 medicamentos modificados de poli(etilenoglicol) (PEG) aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) no mercado, o PEG é o polímero padrão ouro em bioconjugação. O acoplamento melhora a estabilidade, a eficiência e pode prolongar o tempo de circulação sanguínea das proteínas terapêuticas. Embora a PEGilação seja descrita como não tóxica e não imunogênica, os relatórios se acumulam com dados que mostram reações alérgicas ao PEG. Como o PEG não é aplicado apenas na terapêutica, mas também pode ser encontrado em alimentos e cosméticos, os anticorpos anti-PEG podem ocorrer mesmo sem tratamento médico. A hipersensibilidade ao PEG pode assim levar a uma redução da eficiência do medicamento, a uma rápida depuração sanguínea e, em casos raros, a reações anafiláticas. Portanto, encontrar alternativas para o PEG é crucial. Neste estudo, apresentamos o poliglicerol linear (GLP) para bioconjugação como polímero alternativo ao PEG. Relatamos a conjugação de GLP e PEG por química de clique à glicoproteína eritropoietina (EPO), sintetizada em um sistema de síntese protéica livre de células eucarióticas. Além disso, foi avaliada a influência dos polímeros na estabilidade e actividade das EPOs numa linha celular dependente da hormona de crescimento. As características semelhantes de ambos os bioconjugados mostram que a LPGilação pode ser uma alternativa promissora à PEGuilação.

A EPO é conhecida como o hormônio que regula a produção de novos glóbulos vermelhos. A maioria das publicações recentes trata de novas descobertas sobre o mecanismo de ação da EPO na eritrocitose1, acidente vascular cerebral isquêmico2, anemia3, hipóxia4, angiogênese tumoral5 e doenças neurodegenerativas6. As variantes da EPO geneticamente modificadas, em particular, merecem atenção. Os agentes estimuladores da eritropoietina (ESA) foram continuamente melhorados, começando com a eritropoietina alfa e beta, até variantes com meias-vidas mais longas, como a darbepoetina alfa7 e a EPO PEGuilada (PEG-EPO8). Sabe-se que o PEG-EPO estimula a eritropoiese de forma mais eficaz em intervalos de dosagem prolongados9. A EPO PEGuilada (Mircera®) obteve aprovação da Food and Drug Administration (FDA) em 2007 e é prescrita contra anemia associada a doenças renais10,11. Com base no sucesso da EPO PEGuilada e de outros produtos biofarmacêuticos, espera-se que o mercado mundial de medicamentos PEGuilados atinja 10,5 mil milhões de dólares americanos em 202412. No entanto, surge um problema essencial com os biofarmacêuticos PEGuilados: anticorpos dirigidos ao PEG. O PEG é visto como um polímero biocompatível não tóxico e não imunogênico que está ligado a mais de 20 medicamentos à base de proteínas aprovados pela FDA13. Além disso, terapêuticas não proteicas, como vacinas de mRNA, contêm nanopartículas PEGuiladas14. As proteínas, enzimas, peptídeos e nanopartículas modificadas com PEG são caracterizadas por maior solubilidade em água e estabilidade proteolítica, resultando em uma meia-vida prolongada . Embora tenham sido feitos avanços significativos, os sistemas PEGuilados ainda apresentam certas limitações que podem restringir o seu uso generalizado. Essas limitações incluem o desenvolvimento de anticorpos anti-PEG após uso repetido de substâncias PEGuiladas, reduzindo sua eficácia terapêutica e, em casos específicos, reações alérgicas graves como anafilaxia16. Um estudo de Yang et al. identificaram anticorpos anti-PEG em 72% das amostras contemporâneas usando um ensaio imunoenzimático competitivo e quantitativo17. Curiosamente, eles reconheceram que 50% das amostras de soro das décadas de 1970 a 1990 também possuíam anticorpos anti-PEG. Devido a ensaios novos e mais sensíveis, a detecção de anticorpos anti-PEG e reações imunogénicas associadas ocorrem com mais frequência. Além disso, o uso de produtos diários como cosméticos, sabonetes e medicamentos que também contêm PEG também pode impactar a presença de anticorpos anti-PEG pré-existentes18,19. Portanto, repensar o manuseio de medicamentos PEGuilados é essencial, começando com uma detecção confiável de anticorpos anti-PEG e uma adaptação precisa de terapias com moléculas PEGuiladas. Além disso, muitos polímeros naturais e sintéticos foram estudados para substituir o PEG na extensão da meia-vida20,21,22,23. Neste contexto, o poliglicerol linear (GLP) representa um candidato promissor devido à sua estrutura e características semelhantes ao PEG24. O GLP e o PEG possuem uma estrutura poliéter, embora o GLP carregue um grupo hidroxila em cada unidade de repetição, o que permite a introdução de porções de imobilização, direcionamento e marcação . O GLP é altamente biocompatível e os ésteres de oligogliceróis com até 10 unidades repetidas foram aprovados pelo FDA como aditivos farmacêuticos e alimentares e estão disponíveis comercialmente há algumas décadas27,28. O GLP foi recentemente conjugado com sucesso a várias proteínas modelo através de diferentes químicas de conjugação, incluindo conjugação aleatória com albumina sérica bovina29, conjugação específica do local via cicloadição de azida-alcino catalisada por cobre (I) (CuAAC) a Exenatida, conjugação N-terminal com interleucina30 e Anakinra31 e conjugação específica do local via cicloadição de azida-alcino promovida por cepa (SPAAC) ao Interferon-α-2a32,33.