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Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 682 (2023) Citar este artigo

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A doença hepática alcoólica (ALD) e outras formas de lesão hepatotóxica crônica podem levar à fibrose hepática induzida pelo fator de crescimento transformador β1 (TGFβ1) e ao comprometimento da função hepática, ressaltando a necessidade de desenvolver novos tratamentos para essas condições. Aqui, nossas análises de amostras de tecido hepático de pacientes com hepatite alcoólica grave (HAS) e dois modelos murinos de ALD revelam que o fenótipo ALD foi associado à regulação positiva da proteína contendo o domínio ETS do fator de transcrição (ELK-3) e sinalização ELK-3 atividade acoplada à regulação negativa do domínio α / β hidrolase contendo 10 (ABHD10) e regulação positiva da desativação da S-palmitoilação da proteína antioxidante Peroxiredoxina 5 (PRDX5). In vitro, demonstramos ainda que o ELK-3 pode ligar-se diretamente ao promotor ABHD10 para inibir a sua transativação. A sinalização de TGFβ1 e fator de crescimento epidérmico (EGF) induz a regulação negativa de ABHD10 e a palmitoilação S de PRDX5 via ELK-3. Esta regulação negativa do ABHD10 mediada por ELK-3 impulsiona o estresse oxidativo e interrompe a função dos hepatócitos maduros através do aumento da S-palmitoilação do resíduo Cys100 do PRDX5. In vivo, a superexpressão ectópica de Abhd10 melhora o dano hepático em camundongos modelo ALD. No geral, estes dados sugerem que o direcionamento terapêutico do eixo ABHD10-PRDX5 pode representar uma abordagem viável para o tratamento de ALD e outras formas de hepatotoxicidade.

A lesão hepatotóxica resulta de lesão aos hepatócitos por doença hepática alcoólica (DHA), infecção (por exemplo, hepatite B e C) ou esteato-hepatite não alcoólica. A lesão hepatotóxica crônica pode levar à fibrose hepática – uma condição grave e progressiva que surge da ativação aberrante de processos regenerativos fibróticos. A fibrose hepática envolve a extensa deposição de colágeno tipo I e outros componentes da matriz extracelular no fígado, induzindo o desenvolvimento de tecido cicatricial e comprometimento da função hepática1. Lesão hepatotóxica e fibrose têm sido associadas à transição epitelial-mesenquimal (EMT) nos hepatócitos, um processo de desdiferenciação caracterizado por uma perda de características celulares semelhantes às epiteliais2,3. O fator de crescimento transformador de citocinas fibrogênicas β1 (TGFβ1) impulsiona a indução de EMT e é considerado um importante regulador de lesão hepatotóxica e fibrose4. O TGFβ1 pode se ligar aos receptores tipo I e tipo II (TGFβRI e TGFβRII) para induzir atividade de serina/treonina quinase e sinalização a jusante3. A indução de EMT em hepatócitos foi detectada em hepatócitos primários tratados com TGFβ1, bem como em hepatócitos primários derivados de um modelo de cirrose hepática induzido por CCl46. Notavelmente, a indução de EMT de hepatócitos dirigida por TGFβ1 tem sido associada à regulação positiva da proteína contendo o domínio ETS (ELK-3), com regulação positiva semelhante também sendo evidente em amostras de tecido cirrótico de pacientes humanos e no sistema modelo induzido por CCl47. O silenciamento de ELK-3 e a supressão da via RAS-ELK-3 inibem ainda mais a expressão do gene do marcador EMT, destacando o ELK-3 como um regulador chave da lesão hepatotóxica e fibrose induzida pelo TGFβ1.

Até o momento, o(s) mecanismo(s) a jusante pelo qual a sinalização ELK-3 dirigida por TGFβ1 regula a lesão hepatotóxica e a fibrose permanecem obscuros. Nossas análises preliminares revelaram um sítio de ligação conservado de ELK-3 dentro da região promotora do domínio α / β hidrolase contendo 10 (ABHD10), um gene relacionado à homeostase redox que é altamente expresso em hepatócitos . Aqui, conduzimos análises de bioinformática em hepatite alcoólica grave (HAS) e transcriptomas hepáticos de controle saudável para identificar módulos genéticos e genes associados a lesão hepatotóxica induzida por álcool e fibrose. Descobrimos que amostras de tecido hepático de pacientes com HAS e dois modelos murinos de ALD exibem regulação positiva da expressão de ELK-3 e atividade de sinalização de ELK-3 juntamente com regulação negativa de ABHD10 e regulação positiva da desativação da S-palmitoilação da proteína antioxidante Peroxirredoxina 5 (PRDX5). In vitro, demonstramos ainda que o ELK-3 pode ligar-se diretamente ao promotor ABHD10 para inibir a sua transativação. Mostramos que a sinalização do TGFβ1 e do fator de crescimento epidérmico (EGF) regula negativamente o ABHD10 do hepatócito via ELK-3. Nós fornecemos evidências de que o ABHD10 inibe o estresse oxidativo e promove a função dos hepatócitos maduros através da regulação negativa do PRDX5 S-palmitoilado. In vivo, demonstramos que a superexpressão ectópica de Abhd10 melhora o dano hepático em camundongos modelo ALD. Como tal, o direcionamento terapêutico do eixo ABHD10-PRDX5 pode representar uma abordagem viável para o tratamento de ALD e outras formas de hepatotoxicidade.